L’immunothérapie anticancéreuse a remodelé le traitement du cancer en entraînant le système immunitaire de l’organisme à reconnaître et à attaquer les tumeurs. Les médicaments connus sous le nom d’inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, qui ciblent la voie PD-1/PD-L1, ont conduit à des réponses durables chez certains patients et ont alimenté l’optimisme quant à la lutte durable contre le cancer. Pourtant, pour la plupart des gens, ces thérapies n’apportent pas le même bénéfice. Les tumeurs peuvent s’adapter et développer des moyens d’échapper à la détection immunitaire, limitant ainsi l’efficacité du traitement.
Ce défi a poussé les chercheurs à regarder au-delà de la tumeur elle-même et à examiner des mécanismes plus larges de résistance immunitaire. Les scientifiques s’intéressent de plus en plus à la façon dont les cancers suppriment l’activité immunitaire dans tout le corps, et pas seulement au niveau du site tumoral. Un domaine d’intérêt émergent concerne les petites vésicules extracellulaires (sEV), de minuscules particules libérées par les cellules cancéreuses qui peuvent transporter des molécules immunosuppressives et affaiblir la réponse immunitaire d’une manière qui n’est pas encore entièrement comprise.
Enquête sur la façon dont PD-L1 est emballé et publié
Pour mieux comprendre ce processus, une équipe de recherche de l’Université Fujita Health au Japon, dirigée par le professeur Kunihiro Tsuchida, a travaillé avec des collaborateurs de l’hôpital universitaire médical de Tokyo et de l’université médicale de Tokyo. Leur objectif était de découvrir comment PD-L1, une protéine clé du point de contrôle immunitaire, est chargée sélectivement dans les sEV et de déterminer si cette voie pouvait être ciblée thérapeutiquement.
L’étude, publiée dans Rapports scientifiquess’est construit autour d’une question centrale sans réponse. “Les cellules cancéreuses libèrent de petites vésicules extracellulaires contenant PD-L1, censées réduire l’efficacité de l’immunothérapie anticancéreuse. Cependant, la manière dont PD-L1 est trié dans ces vésicules reste floue.” La résolution de ce mystère est devenue le fondement de la recherche.
Un nouvel acteur moléculaire dans la résistance immunitaire
À l’aide d’un large éventail de techniques, notamment la biologie moléculaire et cellulaire, les tests biochimiques et pharmacologiques, les échantillons prélevés sur les patients et la bioinformatique, les chercheurs ont identifié l’ubiquitine-like 3 (UBL3) comme un facteur clé contrôlant la manière dont PD-L1 est dirigé vers les sEV.
Ils ont découvert que PD-L1 subit une modification post-traductionnelle inconnue impliquant UBL3. Cette modification se produit via une liaison disulfure et diffère du processus classique d’ubiquitination. D’autres expériences ont montré qu’un acide aminé spécifique, la cystéine 272, présent dans la région cytoplasmique de PD-L1, est essentiel à cette modification.
Lorsque les niveaux d’UBL3 augmentaient dans les cellules cancéreuses, la quantité de PD-L1 contenue dans les sEV augmentait fortement, même si le PD-L1 total à l’intérieur des cellules restait inchangé. En revanche, la réduction des niveaux d’UBL3 a entraîné une nette baisse du PD-L1 chargé dans les vésicules et libéré à l’extérieur de la cellule. Ensemble, ces résultats ont confirmé que UBL3 joue un rôle central dans la direction de PD-L1 vers les sEV.
Les statines interfèrent avec une voie d’évasion immunitaire clé
L’une des découvertes les plus frappantes est survenue lorsque l’équipe a examiné les médicaments susceptibles d’interférer avec ce processus. Ils ont découvert que les statines, largement prescrites pour réduire le cholestérol, bloquent fortement la modification de l’UBL3. Toutes les statines utilisées cliniquement et testées dans l’étude ont réduit l’activité de l’UBL3, diminué la modification de PD-L1 et fortement diminué la quantité de PD-L1 triée en sEV.
Ces effets se sont produits à des concentrations de médicament très faibles, réalisables chez les patients et n’étaient pas liés à des effets toxiques sur les cellules. Il est important de noter que des échantillons de sang provenant de personnes atteintes d’un cancer du poumon non à petites cellules ont montré une tendance similaire. Parmi les patients présentant une expression tumorale élevée de PD-L1, ceux prenant des statines présentaient des taux significativement plus faibles de sEV contenant PD-L1 dans leur sang par rapport aux patients n’utilisant pas de statines.
Une analyse bioinformatique plus approfondie a révélé que l’expression combinée de UBL3 et PD-L1 était associée aux résultats de survie chez les patients atteints d’un cancer du poumon. Cette découverte met en évidence l’importance clinique potentielle de cette voie de régulation nouvellement identifiée.
Ce que cela signifie pour le traitement du cancer
Pris ensemble, ces résultats aident à expliquer pourquoi les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires échouent souvent et indiquent un moyen pratique d’améliorer leurs performances. L’étude révèle un mécanisme caché par lequel les cellules cancéreuses propagent le PD-L1 immunosuppresseur à travers des vésicules extracellulaires, permettant aux tumeurs d’affaiblir les réponses immunitaires bien au-delà de leur environnement immédiat.
Relier cette voie aux statines est particulièrement important car ces médicaments sont largement utilisés, peu coûteux et généralement sûrs. Cela soulève la possibilité que les résultats puissent être transposés relativement rapidement dans la pratique clinique. Comme le notent les chercheurs, « à long terme, cette recherche pourrait conduire à des immunothérapies anticancéreuses plus efficaces et plus accessibles. Elle pourrait aider davantage de patients à bénéficier de traitements par points de contrôle immunitaire, améliorant ainsi la survie et la qualité de vie dans des contextes réels. »
Une nouvelle cible pour vaincre la résistance à l’immunothérapie
En résumé, l’étude montre que la modification induite par UBL3 favorise l’empaquetage de PD-L1 dans les sEV et que les statines peuvent perturber ce processus, réduisant ainsi les niveaux de PD-L1 immunosuppresseur circulant. En identifiant le trafic PD-L1 associé aux vésicules comme facteur modifiable de l’évasion immunitaire, la recherche ouvre une nouvelle voie prometteuse pour lutter contre la résistance à l’immunothérapie anticancéreuse. L’ajout de statines aux stratégies de traitement combiné pourrait offrir un moyen simple et évolutif d’améliorer les résultats pour les patients recevant des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.
