Des scientifiques viennent de découvrir la défense cachée du cerveau contre la maladie d’Alzheimer
Des scientifiques d’UCLA Health et d’UC San Francisco ont découvert pourquoi certaines cellules cérébrales sont mieux équipées que d’autres pour résister à l’accumulation de protéine tau, une protéine toxique étroitement liée à la maladie d’Alzheimer et aux démences associées. Les résultats mettent en évidence des différences biologiques qui pourraient expliquer pourquoi certains neurones survivent plus longtemps et pourraient ouvrir la porte à de nouvelles stratégies de traitement.
La recherche, publiée dans la revue Cellules’est appuyé sur une technique avancée de criblage génétique basée sur CRISPR dans des neurones humains cultivés en laboratoire. L’objectif était de cartographier les systèmes internes qui contrôlent la manière dont la protéine Tau s’accumule à l’intérieur des cellules cérébrales. Lorsque la protéine Tau forme des amas, elle endommage et finit par tuer les neurones, contribuant ainsi à des pathologies telles que la démence frontotemporale et la maladie d’Alzheimer. Tau est la protéine la plus courante connue pour s’agréger dans les troubles neurodégénératifs, mais les scientifiques se demandent depuis longtemps pourquoi certains neurones sont plus vulnérables que d’autres.
Le dépistage CRISPR révèle un système de nettoyage Tau
En utilisant des neurones humains cultivés en laboratoire ainsi qu’un outil de silençage génétique appelé CRISPRi, l’équipe a systématiquement testé quels gènes influencent l’accumulation de tau. Leur criblage à grande échelle a mis en évidence un complexe protéique connu sous le nom de CRL5SOCS4. Ce complexe marque le tau avec des étiquettes moléculaires qui le dirigent vers le système d’élimination des déchets de la cellule pour sa décomposition et son élimination.
Les résultats suggèrent que stimuler cette voie naturelle de nettoyage pourrait constituer la base de nouvelles thérapies pour les maladies neurodégénératives, qui touchent des millions d’Américains et qui manquent encore de traitements efficaces.
“Nous voulions comprendre pourquoi certains neurones sont vulnérables à l’accumulation de tau alors que d’autres sont plus résilients”, a déclaré le premier auteur de l’étude, le Dr Avi Samelson, professeur adjoint de neurologie à UCLA Health, qui a mené la recherche à l’UCSF. “En examinant systématiquement presque tous les gènes du génome humain, nous avons trouvé à la fois des voies attendues et des voies complètement inattendues qui contrôlent les niveaux de tau dans les neurones.”
Dans des expériences utilisant des neurones dérivés de cellules souches humaines, les chercheurs ont désactivé des gènes individuels pour voir comment chacun d’entre eux influençait l’agglutination des protéines tau toxiques. Parmi plus de 1 000 gènes signalés lors du criblage, CRL5SOCS4 s’est démarqué. Il fonctionne en attachant des marqueurs chimiques à la protéine tau, signalant ainsi à la machinerie de recyclage de la cellule de la détruire.
Lorsque l’équipe a examiné les tissus cérébraux de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, elle a découvert que les neurones présentant des niveaux plus élevés de composants CRL5SOCS4 étaient plus susceptibles de survivre malgré l’accumulation de tau.
Stress mitochondrial et fragment Tau nocif
L’étude a également découvert un lien inattendu entre les problèmes mitochondriaux et la toxicité de la protéine tau. Les mitochondries agissent comme générateurs d’énergie de la cellule. Lorsque les chercheurs ont perturbé ces structures productrices d’énergie, les cellules ont commencé à produire un fragment tau spécifique mesurant environ 25 kilodaltons. Ce fragment correspond étroitement à un biomarqueur détecté dans le sang et le liquide céphalo-rachidien des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, connu sous le nom de NTA-tau.
“Ce fragment tau semble être généré lorsque les cellules subissent un stress oxydatif, courant dans le vieillissement et la neurodégénérescence”, a déclaré Samelson. “Nous avons constaté que ce stress réduit l’efficacité du protéasome, la machine de recyclage des protéines de la cellule, l’amenant à traiter incorrectement la protéine Tau.”
Des expériences en laboratoire ont montré que ce fragment tau modifié modifie la façon dont les protéines tau se regroupent, ce qui peut influencer la progression de la maladie.
De nouvelles voies vers les traitements contre la maladie d’Alzheimer
Les résultats offrent plusieurs directions thérapeutiques potentielles. L’augmentation de l’activité de CRL5SOCS4 pourrait aider les neurones à éliminer plus efficacement la protéine tau. Dans le même temps, protéger le protéasome pendant les périodes de stress cellulaire pourrait réduire la formation de fragments tau nocifs.
“Ce qui rend cette étude particulièrement intéressante, c’est que nous avons utilisé des neurones humains porteurs d’une véritable mutation pathogène”, a déclaré Samelson. “Ces cellules présentent naturellement des différences dans le traitement de la protéine Tau, ce qui nous donne l’assurance que les mécanismes que nous avons identifiés sont pertinents pour les maladies humaines.”
Au-delà de CRL5SOCS4, le criblage génétique à grande échelle a révélé des voies biologiques supplémentaires qui n’étaient auparavant pas liées à la régulation de la protéine tau. Ceux-ci incluent un processus de modification des protéines appelé UFMylation et des enzymes qui aident à construire des ancrages membranaires dans les cellules.
Bien que les résultats soient prometteurs, les chercheurs préviennent que des travaux supplémentaires sont nécessaires avant que ces découvertes puissent être traduites en traitements.
L’étude a été financée par la Rainwater Charitable Foundation/Tau Consortium, les National Institutes of Health et d’autres sources.
