Un médicament conçu pour arrêter la production de graisse dans le foie pourrait devenir une nouvelle arme majeure contre l’une des maladies du foie à la croissance la plus rapide au monde.
Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego ont rapporté qu’un traitement expérimental appelé ION224 a produit des améliorations significatives chez les personnes atteintes de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), une forme agressive de stéatose hépatique fortement liée à l’obésité et au diabète de type 2. La maladie peut progresser tranquillement pendant des années avant de conduire à une cirrhose, une insuffisance hépatique ou un cancer du foie.
Les résultats ont été publiés dans La Lancette et a attiré l’attention parce que le médicament attaque une voie biologique directement impliquée dans l’accumulation de graisse dans le foie. Au lieu de simplement aider les patients à perdre du poids ou à gérer leurs symptômes, ION224 cible le processus pathologique lui-même.
Comment fonctionne le médicament expérimental
ION224 bloque une enzyme connue sous le nom de DGAT2, qui aide le foie à produire et à stocker les graisses. Les scientifiques pensent que l’excès de graisse à l’intérieur des cellules hépatiques déclenche une inflammation, des lésions tissulaires et des cicatrices au fil du temps.
« Cette étude marque une avancée cruciale dans la lutte contre MASH », a déclaré Rohit Loomba, MD, chercheur principal de l’étude et chef de la division de gastroentérologie et d’hépatologie de la faculté de médecine de l’UC San Diego.
“En bloquant DGAT2, nous interrompons le processus pathologique à sa cause, en arrêtant l’accumulation de graisse et l’inflammation directement dans le foie.”
Les chercheurs affirment que cette approche est particulièrement importante car de nombreux traitements actuels contre la stéatose hépatique se concentrent principalement sur la perte de poids. ION224 semble améliorer la santé du foie même lorsque les patients ne perdent pas de poids de manière significative, ce qui suggère qu’il pourrait éventuellement fonctionner avec les médicaments de perte de poids GLP-1 populaires et d’autres thérapies.
Les résultats des essais cliniques montrent des améliorations encourageantes
L’essai clinique de phase IIb a recruté 160 adultes aux États-Unis atteints de MASH et de fibrose hépatique légère à modérée. Les participants ont reçu des injections mensuelles de ION224 à différentes doses ou un placebo sur une période de 51 semaines.
Les patients recevant la dose la plus élevée ont montré certains des résultats les plus forts. Environ 60 % d’entre eux ont constaté des améliorations significatives de la santé hépatique par rapport à ceux recevant un traitement placebo. Les chercheurs ont également rapporté que le médicament était généralement bien toléré, sans effets secondaires graves liés au médicament.
L’étude est considérée comme remarquable car elle est la première à montrer que le blocage de DGAT2 avec une thérapie antisens peut améliorer l’inflammation hépatique et la fibrose chez les personnes atteintes de MASH. Les chercheurs ont déclaré que le traitement évitait également certains effets secondaires observés avec d’autres médicaments ciblant la production de graisse hépatique, notamment une augmentation dangereuse des triglycérides.
Une menace croissante pour la santé mondiale
MASH, anciennement appelée stéatohépatite non alcoolique (NASH), fait partie d’une maladie plus large connue sous le nom de maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD). La maladie devient de plus en plus courante à mesure que les taux d’obésité et de diabète continuent de grimper dans le monde.
Selon les estimations citées par les chercheurs, jusqu’à un adulte sur quatre dans le monde pourrait souffrir d’une certaine forme de stéatose hépatique, tandis que plus de 100 millions de personnes aux États-Unis en sont touchées. De nombreuses personnes ne se rendent jamais compte qu’elles souffrent de cette maladie, car les symptômes n’apparaissent souvent que lorsque de graves lésions hépatiques se sont déjà développées.
Dans les cas graves, les cicatrices hépatiques peuvent évoluer vers une cirrhose et une insuffisance hépatique, laissant la transplantation comme l’une des seules options de traitement restantes.
Pourquoi les scientifiques sont enthousiasmés par DGAT2
L’intérêt pour DGAT2 s’est accru parce que l’enzyme joue un rôle majeur dans la lipogenèse de novo, le processus utilisé par l’organisme pour créer de la graisse dans le foie. Les scientifiques considèrent de plus en plus cette voie comme un facteur clé de l’inflammation et de la fibrose dans le MASH.
“C’est le premier médicament de ce type à montrer un véritable impact biologique dans MASH”, a déclaré Loomba.
“Si ces résultats sont confirmés dans les essais de phase III, nous pourrions enfin être en mesure d’offrir aux patients un traitement ciblé qui stoppe et potentiellement inverse les lésions hépatiques avant qu’elles ne progressent vers des stades potentiellement mortels.”
Les chercheurs ont également noté que les futures stratégies de traitement pourraient impliquer des thérapies combinées, associant des médicaments ciblant le foie comme ION224 à des médicaments qui améliorent la perte de poids, la résistance à l’insuline ou la santé métabolique.
Que se passe-t-il ensuite
La prochaine étape consistera en des essais cliniques de phase III plus vastes conçus pour confirmer l’innocuité et l’efficacité du médicament auprès d’une population de patients plus large avant que les régulateurs n’envisagent son approbation.
Les auteurs de l’étude comprenaient Erin Morgan, Keyvan Yousefi, Dan Li, Richard Geary et Sanjay Bhanot d’Ionis Pharmaceuticals, ainsi que Naim Alkhouri d’Arizona Liver Health.
Le financement de la recherche provient d’Ionis Pharmaceuticals (ION224-CS2).
